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Verständnisfragen

Letzter Beitrag 03-23-2015, 23:56 von miraculix. 10 Antworten.
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  •  03-21-2015, 20:45 122356

    • Urmel ist nicht online. Letztmals aktiv: 06-01-2015, 2:46 Urmel
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    Verständnisfragen

    Folgende Prüfungsfragen:

     

    Welche Analyse verwendet man wenn man 20 Strukturen von TRPV1 mit verschiedenen fkt. Gruppen hat?

    --> CoMFA ?

     

    Man hat eine Serie von 40 Analga des Antidepressivums Imipramin und ihre Wirkung am Rezeptor SERT. Die Aktivitäten spannen einen Bereich von 8nM bis 34mikroM. Die Struktur von SERT ist nicht bekannt, allerdings kennt man die Struktur eines analogen  bakteriellen Leucin Transporters (Sequenzhomologie 20%). Welche in silico Vorgangsweise würden Sie wählen zur Entwicklung von Substanzen mit höherer Aktivität?

     

    Imatinib (resistente Mutante), wie erfolgt das Drug Design?

     

    Warum kann man CoMFA nicht für Datenbankscreening verwenden?

     

    Kann jmd helfen? 

  •  03-22-2015, 16:50 122363 Antwort zu 122356

    • miraculix ist nicht online. Letztmals aktiv: 08-06-2015, 9:38 miraculix
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    AW: Verständnisfragen

    hey.. also ich hab in meinen Unterlagen stehen:

    - Struktur des Rezeptors bekannt --> target based design

    - Strukturen ähnlich, Rezeptor unbekannt --> Hansch Analyse oder CoMFA (QSAR-Methoden)

    - versch. Strukturen, Rez. unbekannt --> Pharmakophormodell

     also wenn du jetzt bei deinem ersten bsp. stehen hast dass du den TRPV1 Rezeptor hast, mit 20 Strukturen und unterschiedlichen funktionellen Gruppen würde das am ehersten dazu passen, dass mein Rezeptor bekannt ist, also target based oder??

    beim zweiten, würde ich glaub ich das Pharmakophormodell wählen, weil steht dass die Rezeptorstruktur unbekannt ist und 20 Analoga 

    also keine Garantie für Richtigkeit, aber ich glaub ich würds so lösen. :-)

    und warum CoMFA nicht für Datenbankscreening verwendet werden kann:

    bei CoMFA werden ja von einem Satz geeigneter Verbindungen die Konformationen erzeugt und überlagert, dh. aligned

    Alignment geschieht aber manuell, dh es muss jemand entscheiden, welche Teilstrukturen am besten übereinander passen, ist also nicht so gut für Screenings am Computer geeignet, bzw nicht verwendbar für automatisiertes screening.

    Die manuelle Alignmentmethode ermöglicht eine größere Sorgfalt und den Ausschluss von hochvariablen und somit nicht alinierbaren Postitionen, die spätere Analysen stören würden. Damit ein sinnvolles Alignment möglich ist und da die Sequenzen oft unterschiedlich lang sind, dürfen Gaps die Sequenzen eingefügt werden.

    Für die CoMFA Methode ist die korrekte Überlagerung aller zu analysierender 3D-Strukturen eine Gundvoraussetzung.

     

    klingt jetzt super kompliziert, ich versteh die Antwort auch noch nicht wirklich :-D  so stehts in meinen Unterlagen - keine Garantie :)

     

     

  •  03-22-2015, 17:08 122364 Antwort zu 122356

    • miraculix ist nicht online. Letztmals aktiv: 08-06-2015, 9:38 miraculix
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    AW: Verständnisfragen

    ad Imatinib, ist das auch ein Bsp aus den Verständnisfragen oder? Also falls es das Bsp. ist wo man die Röngtenstruktur von BCR-ABL Kinase sowie der Mutante hat, welche für die Resitenz gegen das Imatinib verantwortlich ist, dann ist die Lösung in dem Fall auch target based design. weil Imatinib hemmt kompetitiv BCR-ABL (=Fusionsprotein, membranständig) --> Struktur von Protein und Ligand sind bekannt. Man hat die Kristallstruktur der Mutante, daher kann man das Protein im Computer modellieren, weil man die genauen Bindungswinkel/längen usw. hat. Also zuerst das modellierte Protein nach Bindungsstellen abscannen (=Hotspot Analysis) dann Docking/Scanning / De novo design

     hoffe es hilft dir weiter!

  •  03-22-2015, 17:47 122365 Antwort zu 122364

    • miraculix ist nicht online. Letztmals aktiv: 08-06-2015, 9:38 miraculix
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    AW: Verständnisfragen

    ich hab auch noch eine Frage :-)

    bei der Prüfungsfrage: mind. 2 Protein Ligand WW beschreiben.. hätt ich eigentlich die Spezifische, unspezifische und Polyspez. Interaktion beschrieben. aber ich hab jetzt schon öfters gelesen, dass da eher die ion. WW, Dipol Dipol WW, H-Brückenbindungen usw. gemeint sind..

    hat da jemand eine Idee was nun stimmt?

  •  03-23-2015, 16:08 122368 Antwort zu 122365

    • Urmel ist nicht online. Letztmals aktiv: 06-01-2015, 2:46 Urmel
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    AW: Verständnisfragen

    Vielen Dank, das hilft mir auf jeden fall weiter!

    Ich würde da die Dipol Dipol WW usw hinschreiben!

     

    Die folgenden Aussagen stimmen alle bei SPR oder?

    Eignet sich für Quantifizierung von Antigen-AK Reaktionen

    Best. von IC50 Werten

    Best. von kon und koff

    Best. der Aff. eines Liganden

    Best. der Kooperativität 

     

    Und bei CoMFA:

    man benötigt möglichst viele rigide Verbindungen

    mind. 4 Substanzen pro Deskriptor 

  •  03-23-2015, 19:09 122369 Antwort zu 122356

    • Hydroxy ist nicht online. Letztmals aktiv: 03-25-2015, 0:45 Hydroxy
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    AW: Verständnisfragen

    Die zweite Verständnisfrage mit 40 Analoga, umspannen einen Aktivitäsbereich von 2-3 Zehnerpotenzen, in silico zu höherer Aktivität ist ganz sicher QSAR - Hansch oder CoMFA

    Die Verständnisfrage mit Imatinib gabs schon mal im Forum, da war HTS als Antwort

    LG

     

  •  03-23-2015, 20:45 122370 Antwort zu 122369

    • Urmel ist nicht online. Letztmals aktiv: 06-01-2015, 2:46 Urmel
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    AW: Verständnisfragen

    Hey, kann noch jemand bei folgenden MC Fragen helfen:

     

     Für eine CoMFA-Analyse benötigt man

    • Mindestens 4 Substanzen pro Deskriptor 

    • Mindestens 10 hochaktive, diverse Strukturen 

    • Mindestens 2-3 Zehnerpotenzen Aktivitätsunterschiede 

    • Eine kongenere Serie von Verbindungen  

    • Die Struktur des Rezeptors

     

     Folgende Methoden eignen sich zur Identifizierung neuer Hits

    • Ligand-based virtuelles Screenen 

    • Structure-based virtuelles Screenen 

    • Bioisostere Modifizierung 

    • Pharmacophore based virtuelles Screenen 

    • 2D-QSAR

     

    Folgende Phänomene sind primär Entropie-getrieben

    • Ausbildung von Dipol/Dipol Wechselwirkungen 

    • Ausbildung einer π/π-Interaktion 

    • Ausbildung einer hydrophoben Wechselwirkung 

    • Ausbildung einer Wasserstoffbrücke 

    • Ausbildung einer kovalenten Bindung 

     


    Positives ∆S bedeutet 

    • eine endotherme Reaktion 

    • die Unordnung im System steigt

    • eine exotherme Reaktion 

    • Die Reaktion läuft schnell ab 

    • Das System ist im Gleichgewicht 

     

    Welche Methode(n) eignen sich zur Bestimmung der Bindungskinetik? 

    • Surface Plsamon Resonanz 

    • Isotherme Titrationskalorimetrie 

    • Röntgenkristallographie 

    • Differentielle Scanning Kalorimetrie 

    • Cryo-Elektronenmikroskopie 

     

     

    Und:

    Ein Anwendungsbeispiel für einen Deskriptor erläutern. 

     

    SAR by NMR erklären?? 

     

  •  03-23-2015, 21:35 122371 Antwort zu 122368

    • miraculix ist nicht online. Letztmals aktiv: 08-06-2015, 9:38 miraculix
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    AW: Verständnisfragen

    bei SPR stimmt: Berechnung der IC50 Werte und AK-Antigen mal ganz sicher.. Affinität weiß ich nicht, es is ja eigentlich zur Charakterisierung von Adsorptionsprozessen oder?  bei den anderen sachen bin ich mir unsicher..

    CoMFA: möglichst viele rigide Verbindungen - ja! mind. 4 Substanzen .- nein das wäre Hansch! bei CoMFA sinds die rigiden Verbindungen und 2-3Zehnerpotenzen Aktivitätsunterschiede und eine kongenere Serie von Verbindungen.

    neue Hits: mal alle Screening-Methoden, bei bioisosterer modifikation bin ich mir unsicher, da bekommt man ja nur neue leitstrukturen bzw verändert die leitstrukturen... aber leitstrukturen ergeben sich ja aus den Hits oder? also glaub ich eigentlich nicht, dass man dadurch neue Hits bekommt!? QSAR glaub ich auhc nicht, weil das wäre ja Hansch oder CoMFA-Analyse und das is ja für die Lead-Optimierung. 

    Entropie getrieben sind:  hydrophob - aber ich bin unsicher bei pie,pie und kovalent. dipol und h-brücken sind enthalpie getrieben

    positives delta S: heißt, die Enthalpie d. Systems sinkt, Entropie steigt, da wärme/Energie frei wird. also ich würd sagen, exotherme reaktion, und die unordnung nimmt zu. 

    Bindungskinetik: ppffffff 

    also röngtenstrukturanalyse, kyroelektronen sind mal für strukturaufklärung aber ich weiß

    keine antwort... vl die kalorimetrischen bestimmungen? pfff kene ahnung :D

    Deskriptoren: naja zb ein 2D Deskriptor wie sigma konstante  oder hansch konstante werden in der hansch analyse eingesetzt. das wäre vl ein bsp.

    und sar by nmr erklären:

    structure activity relationships:

    -kombinatorische Chemie und rationales Design werden beim SAR durch NMR Verfahren (Struktur Aktivitäts/Wirkungs-Beziehung durch Kernspinresonanz) kombiniert. SO können rasch Substanzen identifiziert werden, die nur schwar an Proteine binden. Diese Substanzen können optimiert und durch rationales Design verknüpft werden, wobei hochaffine liganden für proteine erhalten werden. (nmr techniken zum screening und zu differenzierung der bindung von liganden an proteinrezeptoren.

    - kleine Moleküle (in mischungen mit proteinen) vermessen

    - "weak bindings" identifizieren

    - zwei weak bindings verknüpfen, ergibt selektiven Liganden!!

     

  •  03-23-2015, 21:36 122372 Antwort zu 122371

    • miraculix ist nicht online. Letztmals aktiv: 08-06-2015, 9:38 miraculix
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    AW: Verständnisfragen

    ich hoff ich kann das noch in mein hirn bringen bis morgen :-D
  •  03-23-2015, 22:12 122373 Antwort zu 122372

    • Urmel ist nicht online. Letztmals aktiv: 06-01-2015, 2:46 Urmel
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    AW: Verständnisfragen

    Danke, ja das hoff ich auch :D
  •  03-23-2015, 23:56 122374 Antwort zu 122373

    • miraculix ist nicht online. Letztmals aktiv: 08-06-2015, 9:38 miraculix
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    AW: Verständnisfragen

    Bei QSAR steht bei Voraussetzungen ja auch u.a. 4-5 Substanzen pro deskriptor -- also müsste das für CoMFA ja auch gelten oder?? Weil zu QSAR zählen ja Hansch und CoMFA 

      

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